長循環(huán)脂質體磷脂DSPE-MPEG2000與DMG-PEG2000

本期我們來聊一聊長循環(huán)脂質體磷脂，DSPE-MPEG2000與DMG-PEG2000是兩款較為常用的長循環(huán)脂質體磷脂類輔料，許多小伙伴只知道DMG-PEG2000和DSPE-MPEG2000一樣具有長循環(huán)作用且基因轉染效果更好，卻并不了解背后的具體原理。

 DMG-PEG2000可用于RNA脂質體，隨著 mRNA疫苗的火熱研制而被大家認識，從而迅速躥紅。DMG-PEG2000英文全名1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylene glycol-2000，中文名可對應翻譯為二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇2000。它的分子式為C122H242O50，分子量2509.2（平均值），表結構如下：

 從結構式上就能看出，DMG-PEG2000是通過PEG化修飾了一種短鏈脂質，C14比常見的DSPE-mPEG2000的C18鏈短得多，這樣 直接的結果就是脂質“錨"嵌插入脂質膜較“淺"，在體循環(huán)過程中較易脫落。而這一設計 大的優(yōu)勢是解決了“PEG-dilemma"。PEG-dilemma 主要有三點：

 1、 PEG鏈的空間位阻作用屏蔽脂質體與細胞膜間的相互作用，抑制靶細胞對脂質體的攝取；

 2、 屏蔽脂質體與內(nèi)涵體膜間的相互作用，妨礙 “內(nèi)涵體逃逸"，導致 RNA被降解無法順利進入細胞質；

 3、 多次注射 PEG 化脂質體誘發(fā)免疫反應，引起加速血液清（ABC）現(xiàn)象。

 一般的解決辦法有：降低脂質體表面 PEG 的密度；使用可斷裂的 PEG-脂質間linker，如酯鍵、腙鍵、肽鍵；使用短鏈脂質，如采用C14脂質錨定較C18更易于 PEG 從粒子表面解離。另外，DMG-PEG2000的短鏈（肉豆蔻酸，C14）比長鏈（硬脂酸，C18）半衰期小可更快降解，DMG-PEG2000可降低脂質體與細胞間的相互作用及吸附ApoE的能力，獲得 好的細胞基因沉默效果。

 “溶酶體/內(nèi)涵體逃逸"是RNA類藥物遞送的關鍵也是難點，藥效高低與其直接相關。使用含有短烷基鏈的聚乙二醇脂質，可在實現(xiàn)體內(nèi)逃逸的同時快速解離，以此對抗PEG化造成的“內(nèi)涵體逃逸"失敗現(xiàn)象。這也是為何DSPE-MPEG2000在化藥脂質體中常用而核酸類脂質體藥物使用DMG-PEG2000的基因沉默/表達水平更高、藥效好。

 基于這樣的考慮還開發(fā)了很多新PEG化脂質，如DMA-PEG2000、PEG2000-Ceramide-C14等，大家在科研工作中可以根據(jù)需要選用。

 DSPE-MPEG2000的長循環(huán)功效與用法

 DSPE-MPEG2000是DSPE（二硬脂酰磷脂酰乙醇胺）的PEG（聚乙二醇）化衍生物，因聚乙二醇末端采用甲氧基封端，使得PEG部分失活不能繼續(xù)反應，聚合度為2000，因此稱為mPEG2000。

 使用DSPE-MPEG2000制備長循環(huán)脂質體可以說是其在制劑中 廣fan的應用了。普通脂質體在進入體循環(huán)系統(tǒng)后，會因血液中蛋白、調理素、抗體、酶等的作用發(fā)生破裂，導致包封的活性物質滲漏；或被人體網(wǎng)狀內(nèi)皮組織系統(tǒng)（RES）識別、清，無法產(chǎn)生藥效。在此情況下，長循環(huán)脂質體，或稱隱形脂質體應運而生。

 研究者通過在磷脂分子上連接多羥基基團，即聚乙二醇PEG，使得脂質體表明具有一定的親水性，從兩方面發(fā)揮長循環(huán)作用：

 1.PEG分子可與水相形成氫鍵，在脂質體表明形成一層水化膜結構，以減少脂質體與血漿中的蛋白、酶等成分的結合，從而增強其在血液中的穩(wěn)定性；

 2.PEG如海藻般在脂質體表面交錯覆蓋，形成柔軟的毛刷狀構象，阻礙蛋白、抗體、細胞等的吸附和黏附，并掩蓋磷脂分子的疏水部分以避免與血液成分的結合，從而有效避開RES的識別和吞噬，延長脂質體的體循環(huán)時間及藥物半衰期。

 例如方不同的兩款阿霉素脂質體DOXIL和MYCOET，API阿霉素的藥動學行為差異明顯。含有DSPE-MPEG2000的DOXIL，阿霉素半衰期約為2.5天，而方不含DSPE-MPEG2000的MYCOET，阿霉素半衰期 有0.07小時。

 一般來說，DSPE-MPEG2000的用量在5%左右即可發(fā)揮很好的作用，其用量與藥物包封率沒有直接關系，使用時與其它磷脂輔料一起溶于有機溶劑。

 DSPE-MPEG2000極易溶于氯仿和甲醇，易溶于乙醇和bing酮，可溶于水，溶解過程具有高分子的特性，即先溶脹再溶解。

 小伙伴們是不是很好奇兩款磷脂具體的產(chǎn)品信息，小編已經(jīng)給你們整理好了！

 1 中文名稱：DMG-PEG2000

 2 商品名：DMG-PEG2000

 3 化學名稱：1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇2000

 4 英文化學名稱：1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylene glycol-2000

 5 分子式：C32H62O5(C2H4O)n, n≈45

 5 生產(chǎn)商：艾偉拓（上海）醫(yī)藥科技有限公司

 6 CAS號：160743-62-4

 7 用途：陽離子脂質體

 8 性狀：白色粉末

 9 溶解性：易溶于甲醇、氯仿，部分溶于水

 10 分子量：約2509.2

 11 保存條件：-20℃

 12 注意事項：避免與強酸、強堿、強氧化性物質接觸

 ▼ H NMR

 1 中文名稱：培化磷脂酰乙醇胺（供注射用）

 2 英文名：DSPE-MPEG2000

 3 化學名：N-（羰基－甲氧基聚乙二醇2000）-1,2-二硬酯酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺，鈉鹽

 4 CAS號：147867-65-0

 5 登記號：F20170000595

 6 DMF號：025329

 7 級別：藥用注射級

 8 分子式：大約C133H263NO55PNa

 9 分子量：大約2800

z 10 產(chǎn)品特性：白色粉末

 11 溶解性：極易溶于氯仿和甲醇，易溶于乙醇和bing酮，溶于水

 12 適用領域：脂質體膜材，乳化劑

 13 保存條件：-20℃以下，遮光密閉